Tarp Paleolito eros ir Senovės Graikijos laikų dabartinės Makedonijos teritorijoje gyveno įvairios žmonių grupės ir gentys. Tačiau Pilypas Makedonietis ir jo sūnus Aleksandras Didysis buvo pirmieji asmenys, įtvirtinę Makedoniją pasaulio žemėlapyje ir iš jos pradėję planuoti pasaulio užkariavimą.
Valdant romėnams, Skopjė buvo vadinama Skupiu ir tapo smarkiai lotynizuotu kultūros ir prekybos centru. Miestas išaugo į regioninę įvairios veiklos sostinę su romėnų teatrais ir pažangia infrastruktūra, kuri buvo atidengta per šių laikų kasinėjimus.
Palyginti greitai išplitusi krikščionybė transformavo Skopjės kultūrą ir meną. Rytų Romos imperijos provincija tapusiame mieste šalia pirčių ir karinių įtvirtinimų pradėjo dygti bažnyčios. Skopjė klestėjo iki maždaug 518 metų, kai stiprus žemės drebėjimas sugriovė beveik visus šiuos statinius.
Viename kaimelyje visai šalia Skopjės gimė Bizantijos imperatorius Justinianas, todėl jo valdymas natūraliai padėjo atgimti šiam regionui. Prie atgimimo prisidėjo ir masinė slavų imigracija. Manoma, kad būtent slavai laikui bėgant lotynišką miesto pavadinimą Skupį pakeitė į Skopję.
Iki XI a. Makedonija buvo nepriklausoma valstybė, nors vienu metu, Bizantijai iš naujo užkariavus šį regioną ir brutaliai palaužus maištaujančius gyventojus, turėjo autonomiją.
Dar kelis kartus pasikeitus valdovams, Skopjė 1392 metais pasidavė Osmanų karinei galybei. Tačiau valdant osmanams, Skopjė dar labiau išaugo, nes buvo tapusi paleidimo aikštele tolimesniems užkariavimams.
1689 metais Skopję užėmė austrai. Jie padegė miestą, daugiausia žalos padarydami žydų gyventojams. Vis dar valdoma turkų, Skopjė buvo išlaisvinta tik 1944 metais, bet netrukus pateko į Jugoslavijos sudėtį. Laisvę ji atgavo palyginti neseniai, kai Jugoslavijos Federacija suskilo į atskiras valstybes.
