1999 metų naujokų biržoje „Spurs“ jį pašaukė 57-ą, bet NBA duris 198 cm ūgio gynėjas pravėrė tik 2002-aisiais. Per savo karjerą jis su Teksaso komanda keturis kartus tapo lygos čempionu – 2003, 2005, 2007 ir 2014 metais.
Praėjusiame sezone M. Ginobili žaidė 58-iose rungtynėse, kuriose ant parketo praleisdavo po 20 minučių, pelnydavo 9,6 taško ir atlikdavo 3,1 rezultatyvaus perdavimo.
Vis tik šią vasarą Manu nusprendė paskirti ne poilsiui, o sugrįžimui į Argentinos rinktinę, su kuria jis žais Rio de Žaneiro olimpinėse žaidynėse.