VU Chemijos fakulteto Organinės chemijos katedros mokslininkai jau nuo 1956 metų (prof. J.Degutis) kryptingai dirba sintezuodami ir tirdami fiziologiškai aktyvias medžiagas, kurių didelę dalį sudaro įvairūs azotą turintys organiniai junginiai.
Tam tikslui VU buvo įkurta ir 1960-1992 metais veikė Vaistų sintezės ir tyrimo probleminė laboratorija. Per tą laiką universiteto chemikai sintezavo daugybę heterociklinių organinių junginių, pasižyminčių vertingomis savybėmis. Dalis mokslinių tų darbų idėjų buvo pasisemta ieškant analogiškų gamtiniams junginiams produktų, iš kurių nemažą dalį sudaro junginiai panašūs į alkaloidus. Gamtiniai alkaloidai, naudojami kaip vaistai, neretai šalia reikalingos savybės pasižymi ir vienu ar kitu šalutiniu neigiamu poveikiu, todėl visą laiką aktualia išlieka įvairių naujų darinių sintezė ir gautų junginių tyrimas.
Kas yra alkaloidai?
Pirmą kartą terminą „alkaloidas“ 1819 metais moksliniame straipsnyje pasiūlė vokiečių vaistininkas Carlas Meissneris, kuris ir davė pirmąjį trumpą apibrėžimą: alkaloidai – tai šarmiškai reaguojančios augalinės medžiagos. Meissneris pavartojo arabų kilmės žodį al qualja, reiškiantį augalų pelenus, kuriuose esantis kalio karbonatas (K2CO3) lemia šarminę pelenų reakciją. Šiuolaikiniai tokių junginių apibrėžimai irgi pabrėžia šarminę jų prigimtį, pavyzdžiui, alkaloidai – tai azoto turinčios natūralios kilmės organinės medžiagos, pasižyminčios daugiau ar mažiau išreikštomis bazinėmis savybėmis.
Alkaloidai net labai mažomis dozėmis specifiškai veikia gyvus organizmus: tai gali būti raminantis, nuskausminantis arba stimuliuojantis, sukeliantis traukulius, taip pat psichoaktyvuojantis, t. y. sukeliantis euforiją ir haliucinacijas, poveikis. Dažnai tas pats alkaloidas gali pasižymėti keliais poveikiais. Todėl dalis šių junginių jau senovėje buvo pradėta naudoti ir kaip vaistai, ir kaip medžiagos, kurias mes dabar vadiname bendru narkotikų pavadinimu.
Liūdna, tačiau apibendrinus įvairius visuomenės tyrimus nustatyta, kad 2008 metais bent kartą narkotikų yra vartoję 12,5 proc. Lietuvos gyventojų, o jei priskaičiuotume dar ir oficialiai leidžiamų narkotinių medžiagų (nikotino ir etilo alkoholio) indėlį, tai vargiai liktų 10–20 proc. tų, kurie tokių „gėrybių“ neragavo. Todėl kiekvienam iš mūsų vertėtų žinoti, kaip veikia tokios cheminės medžiagos ar jų mišiniai ir kokie gali būti jų vartojimo padariniai.
Nors didelę dalį narkotinių medžiagų sudaro cheminiai junginiai, priskiriami alkaloidams, tačiau daug daugiau tokių medžiagų mes sunaudojame kasdien su maisto produktais ir gėrimais.
Kelios istorijos ir faktai apie kofeiną ir chininą
Turbūt nėra „kasdieniškesnio“ alkaloido už kofeiną tiems, kurie mėgsta ir geria kavą, arbatą, arba chininą tiems, kam patinka kartesni gaivinamieji gėrimai. Ta proga kelios istorijos ir faktai apie kofeiną ir chininą.
Pirmoji. Žvali, kūrybinga, teigiama
Žymus rusų šachmatininkas, pasaulio čempionas (1937–1946) Aleksandras Aliochinas pastebėjo, kad žaidžiant aklas partijas, kai reikia ypač geros vaizduotės ir atminties, jį labai teigiamai veikia kava. Kartą, gerdamas kavą ir žaisdamas 28 šachmatų simultano partijas, Aliochinas laimėjo 26 iš jų. Nustatyta, kad 0,1 g dozė kofeino (puodelis kavos) pagreitina šachmatų uždavinių sprendimą 7–9 procentais.
Antroji. Nors ir kūrybinga, bet su liūdna pabaiga
Prancūzų literatūros klasikas Honoré de Balzacas taip rašė 1844 metų balandžio mėnesį: „Man užėjo neįveikiamo snaudulio laikotarpis. Mano organizmas atsisako dirbti. Jis ilsisi. Jis nebereaguoja į kavą. Ištisas kavos upes susipyliau į save, norėdamas pabaigti „Modestą Minjon“. O man atrodė, kad aš geriu vandenį.“ Balzacui nuo tokio kavos vartojimo trūkčiodavo ir tindavo veidas, akių vokai, skaudėdavo galvą ir visą kūną. Kaip apskaičiavo vienas statistikas, maždaug per 20 piktnaudžiavimo kava metų Balzacas išgėrė apie 15 000 labai stiprios kavos puodelių. Ji padėjo Balzacui sukurti gigantišką „Žmogiškąją komediją“, bet pirma laiko palaužė rašytojo sveikatą. Balzacas mirė eidamas tik 49 metus.
Trečioji. Neišsipildžiusioji, todėl liūdna, nors galėjo būti priešingai
Pietų Amerikoje ir Javos saloje auga chinmedžiai Cinchona. Išdžiovintoje chinmedžių žievėje aptinkama daugiau kaip 30 junginių – alkaloidų. Svarbiausias iš jų yra chininas. Atradus jį pavyko išmokti efektyviai gydyti sunkų ir plačiai paplitusį susirgimą – maliariją. Ją sukelia pirmuonys – maliarinės plazmodijos, kurias perneša ir platina maliariniai uodai Anopheles. Net šiais laikais maliarija kasmet serga iki kelių šimtų milijonų tropinių kraštų gyventojų, iš jų dalis miršta.
Pirmą kartą chinmedžio žievę kaip antimaliarinį preparatą 1639 metais iš Pietų Amerikos į Europą parvežė jėzuitų misionieriai, kurie šios žievės vartojimą perėmė iš Peru ir Bolivijos indėnų. Iš pradžių preparatas buvo vadinamas jezuitų žieve, jėzuitų milteliais. Įdomus istorinis faktas – žinomas anglų karvedys Oliveris Cromwellis mirė nuo maliarijos 1658 metais, atsisakęs priimti jėzuitų vaistą, nes Anglijoje viešpataujant protestantizmui buvo griežtai draudžiama naudotis katalikiškais vaistais.
Dar viena „alkaloidinė“ istorija
Turbūt mažai kas pamena, kodėl Honkongas ilgą laiką – nuo XIX amžiaus vidurio iki XX amžiaus pabaigos buvo Anglijos kolonija Kinijoje. O viso to priežastis buvo opiumas.
Opiumas, kurio pagrindinė veiklioji dalis yra alkaloidas morfinas, iki XVII amžiaus buvo naudojamas tik kaip skausmą malšinantis medikamentas. Be abejo, buvo žinoma, kad opiumas pasižymi nervų sistemą atpalaiduojančiu ir svaiginančiu, euforiją sukeliančiu poveikiu, bet iki tol toks jo naudojimas dar nebuvo paplitęs.
Tuo metu Kinija importuodavo iš Indijos daug opiumo, kurį naudodavo kaip medicininį preparatą. Antrojoje XVII amžiaus pusėje Kinijoje pradėjo plisti svaiginimasis opiumu, ir po kiek laiko anglų kompanija „East India Company“, kuri augino aguonas Bengalijoje, ėmė vežti opiumą į Kiniją. Tuo metu opiumas prekyboje su Kinija sudarė pagrindinę prekių dalį, jis buvo keičiamas į šilką ir arbatą. 1820 metais Kinijos vyriausybė uždraudė opiumo įvežimą, tačiau tuo tik paskatino kontrabandą. Negana to, 1839 metais Kinijos vyriausybė liepė sunaikinti 20 000 dėžių opiumo, kurio vertė tais laikais buvo apie 4 milijonus svarų sterlingų. Tokius Kinijos vyriausybės veiksmus Anglija įvertino kaip provokaciją. 1840 metais anglų karo laivai praėjo apšaudyti Kinijos pietryčių pakrantės miestus, ir pagaliau 1842 metais neatsilaikiusi Kinijos vyriausybė kapituliavo. Pagal Nankino taikos sutartį Kinija atidavė Anglijai Honkongą, leido naudotis penkiais Kinijos uostais prekybai su Europa ir apmokėjo karo išlaidas. Spaudžiant Anglijai 1858 metais pagal kitą sutartį Kinijos vyriausybė vėl leido prekybą opiumu.
Kam augalams reikalingi alkaloidai?
Didžioji dalis alkaloidų susidaro augaluose. Kyla klausimas – kam augalams reikalingos tokios medžiagos? Atsakymas nėra sudėtingas: paprastai alkaloidai yra karčios, nuodingos, didesniais kiekiais sukeliančios vėmimą, viduriavimą arba veikiančios centrinę nervų sistemą medžiagos, todėl augalams jie yra apsauga nuo žolėdžių gyvūnų ir visokiausių vabzdžių graužikų. Yra ir kitų teorijų, teigiančių, kad alkaloidai augaluose atlieka tik tarpinių biosintezės darinių vaidmenį arba yra savotiški augaliniai fermentai.
Dėl tokių savybių alkaloidai, dozuojant juos mažais kiekiais, yra naudojami kaip vaistai ir turi didelę terapinę vertę gydant įvairiausius susirgimus ar tiesiog stimuliuojant organizmą.
Paprastai alkaloidai organinės chemijos požiūriu yra heterocikliniai junginiai, kuriuose į anglies atomų žiedus būna įsiterpęs kitoks atomas (būtinai azoto, nors šalia gali būti ir deguonies, sieros bei kt.). Kartais azoto atomas gali būti ir ne žiede, kaip tai yra meskalino, efedrino ar sintetinio amfetamino atveju, tada tokie junginiai dažnai vadinami protoalkaloidais.
Geriausias būdas susipažinti su daugiau negu 10 000 išskirtų iš gamtinių objektų, taip pat sintetinių alkaloidų – suklasifikuoti juos į grupes pagal junginių molekulinę struktūrą ir ieškoti bendrų dėsningumų. Alkaloidai susidaro augaluose iš aminorūgščių vykstant biosintezės reakcijoms, todėl tokių procesų tyrimai irgi duoda daug informacijos apie alkaloidų struktūrą, savybes ir funkcijas.
Alkaloidų skirstymas
Dažniausiai pasitaikantis fragmentas alkaloidų molekulėse yra heterociklinis žiedas, būtinai turintis nors vieną azoto atomą. Iš visos heterociklinių junginių įvairovės galime išskirti keletą būdingiausių alkaloidams heterociklinių žiedų ir aptarti žinomiausius jų atstovus. Tokių pagrindinių fragmentų yra daug, bet mes apsistosime ties 7–8 pačiais būdingiausiais.
Skaitytojui, tolimam nuo chemijos, jų pavadinimai gal sako ir nedaug, tačiau informacijos dėlei juos išvardysime heterociklinių žiedų ir azoto atomų skaičiaus didėjimo tvarka, suskirstydami alkaloidus į pirolidino, piridino ir piperidino, pirolizidino ir chinolizidino, indolo, chinolino, izochinolino bei purino darinius.
Pirolidino alkaloidai
Pirolidino alkaloidai susidaro iš aminorūgšties ornitino, o augalai, kuriuose jie gaminasi, dažniausiai priklauso bulvinių šeimai, pavyzdžiui, drignė, vaistinė šunvyšnė (beladona), durnaropė. Žinomiausi atstovai yra vadinamieji tropano (tokio heterociklinio žiedo) alkaloidai atropinas, hiosciaminas, kokainas ir skopolaminas. Jau seniai nustatyta, kad skopolaminas mažina žmonių savikontrolę, tačiau, priešingai negu kokainas, nesukelia geidulingų minčių. Dėl savybės mažinti savikontrolę jis buvo naudojamas tardant karo belaisvius kaip „tiesos vaistas“. Šie alkaloidai slopina nervų sistemos veiklą, skatina skrandžio sulčių sekreciją, lėtina širdies darbą, plečia kraujagysles.
Piridino ir piperidino alkaloidai
Piridino ir piperidino alkaloidų struktūros pagrindas yra šešianariai žiedai su vienu azoto atomu, randami daugybėje rūšių nuodingų augalų. Tai dėmėtoji mauda, tabakas, nuodingoji nuokana ir lobelija. Žinomiausi junginiai iš jų yra, be abejo, nikotinas iš tabako ir koniinas iš maudos ir nuokanos: pirmasis dėl visuotinio paplitimo ir vartojimo, antrasis dėl liūdnos šlovės, ateinančios net iš antikos.
Tabakas pirmą kartą pateko į Europą 1511 metais, kai ispanų konkistadorai tabaką iš Centrinės Amerikos parvežė į Pirėnų pusiasalį. 1560 metais tabakas nukeliavo iki Paryžiaus, o iš ten jau paplito po visą Europą. Pagrindinė veiklioji medžiaga tabake – nikotinas – niekada nebuvo naudojama kaip vaistas. Biologijai ir chemijai pasiekus atitikamą lygį buvo nustatyta, kad žmonėms gali būti mirtinas jau pusėje cigaro esantis nikotino kiekis, t. y. 50–100 mg. Dar stipriau tabako „chemija“ pasireiškia, kai jis ne kramtomas, o rūkomas.
Vokiečių kultūros tyrinėtojas Hasso Spode savo straipsnyje „Tabako istorija Europoje“ (1996) rašė, kad kiekvienas tabako šimtmetis yra savaip apibūdinamas – XVII amžiuje vyko kova tarp senų papročių ir naujųjų modernių medžiagų (tabako), jo simbolis buvo pypkė, XVIII amžiuje paplito uostomasis tabakas, XIX amžiuje jau ėmė vyrauti biurgeriški cigarai, XX amžius pažymėtas greitomis, demokratiškomis cigaretėmis. O kas bus dvidešimt pirmajame?! Spode sako, kad žvelgiant į Ameriką galima būtų tikėtis ateinančios iš ten kramtomosios gumos su nikotinu epochos…
Kitas „antikinis“ alkaloidas koniinas ekstraktų (tinktūrų) iš dėmėtosios maudos pavidalu senovėje buvo tiesiog naudojamas mirties bausmėms vykdyti. Jam veikiant, žmogus iš pradžių paralyžiuojamas, paskui prasideda dusulio priepuoliai ir galiausiai ateina mirtis. Legendinis graikų filosofas Sokratas, kaip tautos priešas, 399 metais prieš Kristaus gimimą buvo nuteistas mirties bausme ir turėjo išgerti tokio ekstrakto. Mūsų geografinėse platumose dėmėtosios maudos irgi auga, be to, mes galime „pasidžiaugti“ ir nuodingąja nuokana, kuri taip pat yra vienas iš nuodingiausių, mirtinai veikiančių augalų Lietuvoje. Šis augalas pavojingas tuo, kad lengvai gali būti palaikytas valgomuoju pastarnoku.
Pirolizidino ir chinolizidino alkaloidai
Lietuvos pievose ir miškuose auga žolelės, apdovanotos gražiais lietuviškais vardais – žilė, taukė, agurklė ir šalpusnis. Visose jose randami alkaloidai, kurie augaluose susidaro iš ornitino (pirolizidinai) ir lizino (chinolizidinai). Jau nuo seno visos šios žolelės yra naudojamos medicinoje, o agurklė žinoma ir kaip prieskoninis augalas. Žilės ir taukės, augančios ganyklose, gali būti gyvulių kritimo priežastis dėl jose esančių nuodingų pirolizidino alkaloidų. Tokie nuodingieji alkaloidai visų pirma yra kepenų nuodai. Todėl taukės net ir gydomaisiais tikslais negalima naudoti dideliais kiekiais, ją vartoti draudžiama nėščioms bei žindančioms moterims.
Indolo alkaloidai
Visų šių alkaloidų pirmtakas augaluose ir gyvūnuose yra nepakeičiamoji aminorūgštis triptofanas. Iš jo susidaro serotoninas, kuris organizme atsakingas už virškinamojo trakto veiklą, kraujagyslių tonusą, skausmo jutimą, apetitą, o jo kiekio kitimai lemia įvairias psichikos ligas, tokias kaip depresija, migrena, nemiga, šizofrenija ir kt.
Indolo alkaloidai pasižymi įvairiausiomis savybėmis ir gali būti naudojami ir kaip vaistai, ir kaip narkotikai, nuodai. Pavyzdžiui, alkaloidas harmanas, kuris randamas gėlėse kryžiažiedėse, yra vartojamas kaip antidepresantas, fizostigminas – kaip oftalmologinė priemonė, rezerpinas – kaip mažinantis kraujospūdį vaistas, ergotaminas žinomas kaip ginekologinis ir antimigreninis preparatas, ne viename nuotykių romane aprašytas strichninas – kaip labai stiprus nuodas, o psilocibinas, johimbinas, LSD (D-lizergo rūgšties dietilamidas) – kaip centrinės nervų sistemos stimuliatoriai. Šie alkaloidai dėl savo panašumo į serotoniną keičia natūralų jo poveikį smegenims, sukeldami įvairius fiziologinius ir psichinius pokyčius organizme.
Dar du indolo alkaloidai vinblastinas ir vinkristinas, naudojami efektyviam leukemijos gydymui, yra išskiriami iš visžalio augalo žiemės (lot. vinca). Kol medicinos praktikoje nebuvo naudojami šie alkaloidai, pacientai, kenčiantys nuo limfinės sistemos vėžio – vadinamosios Hodžkino ligos, negalėjo turėti beveik jokios vilties. Pradėjus naudoti šį alkaloidą, išgyvenimo tikimybė ligoniams padidėjo net iki 90 proc.
Tokie faktai gali įtikinti žmones tausoti įvairią florą ir fauną natūralioje gamtoje, nes mes dar labai daug ko nežinome apie realią naudą, kurią mums galėtų duoti augalijos karalystė.
Chinolino alkaloidai
Turbūt svarbiausias iš visų chinolino alkaloidų yra chininas, ir jo reikšmė kovojant su maliarija – labai didelė, nors šiais laikais sukurta modernių preparatų maliarijai gydyti. Manoma, kad maliarija žmonės serga jau maždaug 50 000 metų, Afrikoje kasmet nuo jos miršta 1,5–3 mln. žmonių.
XX amžiaus pradžioje, prieš atrandant antibiotikus, pacientai, sergantys sifiliu, būdavo specialiai užkrečiami maliarija, taip dirbtinai sukeliant chininu kontroliuojamą karščiavimą, nuo kurio žūdavo sifilio sukėlėjas. Dalis pacientų mirdavo nuo maliarijos, tačiau tai buvo geresnė išeitis nei beveik šimtaprocentinė mirtis nuo sifilio.
Na o linksmesnė chinino istorijos dalis tęsiasi nuo to laiko, kai kažkas kartaus skonio chinino vandenį – toniką sumaišė su degtine ar džinu ir paragavo gauto kokteilio. Iš tiesų žmonės tropinėse platumose gali pasakyti, kad jie imasi profilaktinių priemonių prieš maliariją, tačiau antrojo komponento perteklius neretai pakenkia labiau.
Izochinolino alkaloidai
Tai opiumas, kodeinas, tebainas, morfinas ir pagaliau heroinas. Kaip Kinija kariaudama su Anglija dėl opiumo prarado Honkongą, taip žmogus, pradėjęs ieškoti tariamos palaimos vartodamas opiumo preparatus ir nuo jų „atkeliavęs“ iki heroino, tikrai pralaimės savo gyvenimą. Statistika sako, kad pralaimės dažniausiai negrįžtamai.
Kitas žymus izochinolino alkaloidų atstovas yra tubokurarinas. Jis išskiriamas iš tropinių lianų Chondrodendron tomentosum ir sudaro pagrindinę Pietų Amerikos indėnų naudojamų kurarės nuodų dalį. Kai chirurgas ir anesteziologas ruošia ligonį plaučių arba širdies operacijai, reikia, kad krūtinės ląsta nejudėtų.
Atitinkamas tubokurarino kiekis tam tikram laikui paralyžiuoja skersaruožius raumenis, o pacientas operacijos metu prijungiamas prie dirbtinio kvėpavimo aparato. Džiunglėse, pataikius užnuodytai indėno strėlei, medžiotojo auka paprastai gauna tokią dozę tubokurarino, kad jos užtektų dešimčiai operacijų.
Gerai, kai straipsnis baigiasi skaniai, o skaitytojas pajunta norą nueiti į virtuvę ko nors suvalgyti ar atsigerti. Todėl pabaigai pasilikome ypatingą alkaloidų grupę. Tai
Purino alkaloidai
Mūsų kasdieniniai purino alkaloidai – kofeinas, teobrominas, teofilinas. Prie jų dar galime priskirti aminofiliną, kuris yra kompleksinis teofilino ir paprasto organinio junginio etilendiamino darinys, naudojamas bronchinės astmos gydymui. Šie alkaloidai paprastai gaunami iš kavos bei kakavos pupelių ir arbatžolių.
Chemine struktūra jie yra labai artimi vadinamosioms purino bazėms, įeinančioms į deoksiribonukleorūgščių (DNR), ribonukleorūgščių (RNR), kuriose saugoma visa genetinė mūsų informacija, ir pagrindinio energijos šaltinio ląstelėse – adenozintrifosfato (ATF) sudėtį.
Matyt, todėl mes su tokiu dideliu malonumu vartojame tuos maisto produktus, kuriuose jų yra: skaniai kramsnojame šokolado plytelę, užsigerdami žaliąja ar juodąja arbata, o po sočių pietų išgeriame mažą (!) stiprios juodos kavos puodelį.
